Revista Portuguesa de Cardiologia · Published 2026-07-03 · DOI 10.1016/j.repc.2026.03.014
António Valentim Gonçalves, Ricardo Carvalheiro, António Fiarresga, Tiago Pereira-da-Silva, Nuno Cardim
Digitalis glycosides are among the oldest therapies for heart failure (HF) with reduced ejection fraction, yet their contemporary role remains debated. Clinical data now indicate that the predominant clinical benefits of digitalis appear to derive from autonomic and neurohormonal modulation (enhanced vagal activity, attenuation of sympathetic drive, and suppression of renin–angiotensin–aldosterone activation) rather than from classical positive inotropy. At low serum concentrations, these effects translate into improved rate control, reduced congestion, and fewer decompensations with a lower risk of toxicity, whereas higher “inotropic” levels are associated with proarrhythmia and excess mortality. This review summarises the mechanistic and pharmacokinetic differences between digoxin and digitoxin, appraises evidence from PROVED, RADIANCE and DIG, and integrates emerging outcome data from DIGIT-HF, which showed that low-dose digitoxin added to contemporary guideline-directed therapy reduces the composite of death or HF hospitalisation. Finally, this review also provides valuable insights from a 2025 survey of Portuguese HF specialists into real-world clinical practice regarding digitalis use. With 55 experts responding, the survey highlights a predominant, selective application of digitalis glycosides, primarily after optimization of foundational HF therapies, consistent with guideline recommendations. Perceived benefits focus on rate control and symptom relief, while concerns about toxicity, the need for monitoring, and gaps in modern trial evidence continue to restrict broader adoption. Together, current data support a repositioning of digitalis as a low-dose, concentration-guided, neurohormonal modulator and rate-control agent for carefully selected patients with HF with reduced ejection fraction, an approach that ongoing and future trials should further refine. Resumo: Apesar de os digitálicos serem uma das terapêuticas mais antigas para a insuficiência cardíaca (IC) com fração de ejeção reduzida, o seu papel na prática clínica atual continua a ser objeto de debate. Dados clínicos recentes demonstram que os benefícios clínicos resultam predominantemente da modulação autonómica e neurohormonal, através do aumento da atividade vagal, atenuação da estimulação simpática e supressão da ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona, em detrimento do efeito inotrópico clássico. A concentrações séricas baixas, estes efeitos promovem melhor controlo da frequência cardíaca, redução da congestão e menor incidência de eventos descompensadores de IC, com risco reduzido de toxicidade, ao passo que níveis elevados se associam a risco arrítmico e de mortalidade excessiva. Esta revisão sintetiza as diferenças mecanísticas e farmacocinéticas entre digoxina e a digitoxina, avalia a evidência dos ensaios PROVED, RADIANCE e DIG e integra dados recentes do DIGIT-HF, que evidenciou redução do risco composto de morte ou internamento por IC com digitoxina, sob terapêutica contemporânea de IC. Adicionalmente, apresenta o contributo de 55 especialistas portugueses em IC que responderam a um inquérito sobre a utilização contemporânea de Digitálicos na prática clínica. Os benefícios mais valorizados centram-se no controlo da frequência cardíaca e alívio sintomático, enquanto as preocupações com toxicidade, monitorização e lacunas na evidência de ensaios modernos limitam uma utilização generalizada. Em síntese, os dados atuais favorecem o reposicionamento dos Digitálicos como moduladores neurohormonais, administrados em doses baixas em doentes selecionados com IC com fração de ejeção reduzida. Esta estratégia requer validação em futuros ensaios clínicos.
Abstract from DOAJ. Public domain (CC0 1.0).
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Gonçalves, A., Carvalheiro, R., Fiarresga, A., et al. (2026). Rediscovering digitalis in heart failure with reduced ejection fraction: Current evidence and expert survey on contemporary use. Revista Portuguesa de Cardiologia. https://doi.org/10.1016/j.repc.2026.03.014