Revista Portuguesa de Cardiologia · Published 2026-07-03 · DOI 10.1016/j.repc.2026.03.013
Maria Isabel Mendonça, Roberto Palma dos Reis, Débora Sá, Francisco Sousa, Eva Henriques, Sofia Borges, Sónia Freitas, Mariana Rodrigues, Graça Guerra, António Drumond, Ana Célia Sousa
Introduction and objectives: The gap junction alpha-4 (GJA4) gene, which encodes connexin37, regulates endothelial function and influences inflammation, platelet adhesion, and thrombus formation in vascular endothelial cells, which may favour atherosclerosis and cardiovascular (CV) events. The main objective was to assess whether the GJA4 rs618675 T>C variant is a risk factor for the onset of CV events in an asymptomatic Portuguese population. Methods: One thousand four hundred twenty-one individuals without CV disease (52.2±8.3 years, 73.6% male) were followed up during a mean of 7.3±6.0 years, and CV events were recorded. GJA4 rs618675 T>C was genotyped by real-time PCR (TaqMan), and four genetic models were created. We analyzed traditional, biochemical and clinical risk factors. We performed bivariate analysis and adjusted logistic regression with respective OR. Kaplan–Meier estimated event-free survival and Cox regression, adjusted for confounding, evaluated the association between four genetic models and CV events (HR). Results: Wild TT genotype, TC, and CC were 50.6%, 39.2%, and 10.1% in the CV events group and 66.2%, 30.4% and 3.4% in the non-events group (p=0.001). After logistic regression, the codominant model (CCvsTT and CTvsTT) showed an OR of 3.9 (p=0.002). Kaplan–Meier showed 87.6% event-free time for TT and 64.8% for CC (p=0.005). Adjusted Cox regression identified the codominant model as the best predictor (HR=2.8; p=0.008), together with male gender (HR=2.1; p=0.020), age (HR=1.1; p=0.001), hypertension (HR=1.9; p=0.014), smoking (HR=1.9; p=0.010), and leukocytosis (HR=1.2; p=0.003). Conclusion: We have demonstrated that the CC variant of GJA4 is significantly associated with CV events. Further investigations into this biomarker may improve CV risk prediction, leading to better primary prevention. Resumo: Introdução e objectivos: O gene GJA4 codifica a proteína das junções comunicantes alfa-4 (Conexina37) e regula a função endotelial, influenciando a inflamação, adesão plaquetária e formação de trombos nas células endoteliais vasculares, favorecendo a ocorrência de eventos cardiovasculares (CV). Este estudo procurou avaliar a variante GJA4 rs618675 T>C como fator de risco para o aparecimento de eventos CV numa população portuguesa assintomática. Métodos: 1421 indivíduos sem doença cardiovascular (52,2±8,3 anos,73,6% homens) foram seguidos durante 7,3±6,0 anos e os eventos CV registados. GJA4 rs618675 T>C foi genotipado por PCR em tempo real (TaqMan) em quatro modelos genéticos. Foram analisados os fatores de risco tradicionais, bioquímicos e clínicos. Foi realizada uma análise bivariada e regressão logística ajustada. Kaplan-Meier estimou o tempo sem eventos, a regressão de Cox avaliou a associação entre 4 modelos genéticos e os eventos CV. Resultados: O genótipo selvagem TT, TC e o mutante CC apresentaram, respetivamente, 50,6%, 39,2% e 10,1% no grupo com eventos e 66,2%, 30,4% e 3,4% no grupo sem eventos (p=0,001). Após regressão logística, o modelo codominante (CCvsTT e CTvsTT) apresentou um OR de 3,9 (p=0,002). Kaplan-Meier mostrou 87,6% melhor probabilidade de ausência de eventos para TT e 64,8% para CC (p=0,005). A regressão de Cox mostrou que o melhor modelo foi o codominante (HR=2,8; p=0,008), juntamente com género masculino (HR=2,1; p=0,020), idade (HR=1,1; p=0,001), hipertensão (HR=1,9; p=0,014), tabagismo (HR=1,9; p=0,010) e leucocitose (HR=1,2; p=0,003). Conclusão: A variante CC do gene GJA4 está significativamente associada a eventos cardiovasculares. Investigação adicional sobre este biomarcador pode melhorar a previsão do risco CV, permitindo uma melhor prevenção primária.
Abstract from DOAJ. Public domain (CC0 1.0).
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Mendonça, M., Reis, R., Sá, D., et al. (2026). Exploring the impact of the GJA4 rs618675 variant on cardiovascular prevention. Revista Portuguesa de Cardiologia. https://doi.org/10.1016/j.repc.2026.03.013